Пять лет назад Карл Джонсон сбежал из Лос-Сантоса, мегаполиса, погрязшего в уличных войнах, наркоторговле и коррупции, жилища кинозвезд и миллионеров, старающихся не замечать наркодилеров и гангстеров.

Время действия игры – начало 90-х. Карл вынужден вернуться в родной город. Его мать убита, брат с сестрой рассорились, а друзья детства – по уши в неприятностях. По пути из аэропорта домой Карла останавливают продажные копы, после чего «вешают» на него недавнее убийство полицейского. Чтобы обезопасить себя и близких, Карлу придется объездить чуть ли не весь Сан-Андреас.